Механизм достаточно хорошо изучен к 2024 году. Разберу по пунктам:
1. Связывание с ACE2
S-белок (spike) имеет рецептор-связывающий домен (RBD) который с высокой аффинностью связывается с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) на поверхности эндотелиальных клеток. Это вызывает интернализацию комплекса и снижение мембранного ACE2.
Проблема в том что ACE2 в норме конвертирует ангиотензин II в ангиотензин 1-7, который обладает вазодилатирующим и противовоспалительным действием. Когда ACE2 "забирается" спайком - баланс смещается в сторону провоспалительного ангиотензина II.
2. Прямая эндотелиальная дисфункция
In vitro исследования (Lei et al., Circulation Research 2021) показали что даже псевдовирусы несущие только спайк без генома вызывают:
- Нарушение митохондриальной функции
- Фрагментацию митохондрий
- Снижение продукции eNOS (эндотелиальная NO-синтаза)
- Увеличение продукции ROS
Это приводит к эндотелиальной дисфункции без прямого цитолиза.
3. Воспалительный каскад
Связывание спайка активирует TLR4 сигналинг что запускает NF-kB путь. Результат - выброс IL-6, IL-1beta, TNF-alpha. Классический цитокиновый шторм.
Отдельно спайк активирует систему комплемента через лектиновый путь что усиливает воспаление и может вызывать микротромбозы.
4. Апоптоз vs некроз
Преимущественно апоптоз. Активируется внутренний (митохондриальный) путь через высвобождение цитохрома C. Но при массивном повреждении может переходить в некроз с высвобождением DAMPs и усилением воспаления.
Ключевые публикации:
- Nuovo et al., Annals of Diagnostic Pathology 2021 - гистология с обнаружением спайка в эндотелии
- Raghavan et al., Clinical Science 2021 - механизмы эндотелиопатии
- Colunga Biancatelli et al., Frontiers in Physiology 2021 - роль ACE2
Именно то что искал, огромное спасибо за структурированный ответ со ссылками. Пошел читать Lei et al.