Депрессия (большое депрессивное расстройство, MDD) - это не одна болезнь с одним механизмом. Скорее зонтичный диагноз, объединяющий несколько патологических процессов, которые приводят к похожей клинической картине. Поэтому единой "механики" нет, но есть несколько подтвержденных направлений.
Моноаминовая гипотеза (та самая "серотониновая"). Предполагает дефицит нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина. На ней построены СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) типа флуоксетина. Она НЕ устарела полностью, но признана упрощенной. Проблема: СИОЗС повышают уровень серотонина в синапсах за часы, а клинический эффект наступает через 2-6 недель. Значит, дело не просто в количестве серотонина.
Нейропластичность и BDNF. Более свежая модель. При хроническом стрессе повышается кортизол, который повреждает нейроны гиппокампа и префронтальной коры. Снижается уровень BDNF (нейротрофический фактор мозга), замедляется нейрогенез. Мозг буквально теряет способность формировать новые связи. Антидепрессанты, по этой модели, работают именно через восстановление нейропластичности, а не через серотонин напрямую.
Нейровоспаление. У значительной части пациентов с депрессией обнаруживают повышенные маркеры воспаления (IL-6, TNF-alpha, CRP). Провоспалительные цитокины способны проникать через ГЭБ и влиять на метаболизм триптофана (предшественника серотонина), перенаправляя его по кинурениновому пути. Это объясняет, почему депрессия так часто сопровождает хронические воспалительные заболевания.
Ось HPA (гипоталамус-гипофиз-надпочечники). У пациентов с MDD часто нарушена регуляция кортизола. Организм застревает в режиме хронического стресса, даже если внешнего стрессора уже нет.
Генетика. Наследуемость оценивается в 30-40%. Нет одного "гена депрессии". Полигенный механизм: сотни генов вносят небольшой вклад. Наиболее изученный - полиморфизм гена транспортера серотонина (5-HTTLPR), но его эффект мал и зависит от среды.
Кетамин и глутамат. Открытие быстрого антидепрессивного эффекта кетамина (NMDA-антагонист) перевернуло парадигму. Работает через глутаматную систему, усиливая синаптическую пластичность за часы. Это сильнейший аргумент против чисто серотониновой модели.
Итого: депрессия - это результат взаимодействия генетической предрасположенности, нарушений нейропластичности, хронического воспаления и дисрегуляции стрессовых систем. Серотонин - часть картины, но далеко не вся картина.
Именно то что искал. Про кинурениновый путь и кетамин вообще не слышал, пошел читать. Огромное спасибо за разбор.